肺がんは世界中でがん関連死亡の主な原因であり、非小細胞肺がん（NSCLC）が全肺がん症例の約 85% を占めています。{0}{1}近年、標的療法や免疫療法などの治療戦略が開発されています。それにもかかわらず、5 年全生存率は依然として低く、21% ～ 31% の範囲であると推定されています。したがって、新しい治療アプローチを開発することが急務となっています。
最近、天津医科大学のYao Zhi氏とLiu Ran氏が率いる研究チームは、次のタイトルの研究論文を発表した。C19orf12 はミトコンドリア機能を阻害し、非小細胞肺がんにおけるメトホルミンの抗腫瘍効果を増強します-でセルレポート、Cell のサブジャーナル-。
この研究により、神経変性疾患に関連する遺伝子である C19orf12 が非小細胞肺がん (NSCLC) で高度に発現しており、予後不良と相関していることが明らかになりました。{2} C19orf12 レベルの上昇はミトコンドリア機能を抑制し、ミトコンドリアの抗腫瘍効果を増強します。メトホルミンNSCLCで。
代謝の再プログラミングは腫瘍の進行と転移を促進し、がん治療に利用できる可能性のある手段を提供します。腫瘍細胞は、適切な酸素供給下でもグルコースを取り込み、過剰な乳酸を生成します。これは、好気性解糖、またはワールブルグ効果として知られる現象であり、がんの特徴として広く認識されています。ただし、腫瘍における代謝の再プログラミングはヴァールブルグ効果に限定されません。がん細胞は、そのエネルギー需要と、高分子の生合成および酸化還元ホメオスタシスの維持のための同様に重要な要件とのバランスをとらなければなりません。ミトコンドリア代謝がこれらの要求を満たす上で重要な役割を果たしており、ミトコンドリア代謝ががん治療の魅力的な標的となっていることが新たな証拠で示されています。
C19orf12 はヒト 19 番染色体上に位置し、膜貫通タンパク質をコードします。この遺伝子の変異は、ミトコンドリア膜タンパク質-関連神経変性症 (MPAN) で発生します。 MPAN では、C19orf12 変異がミトコンドリア欠損、鉄過剰、脂質過酸化、フェロトーシスを引き起こします。さらに、ヒトの乳がんおよび卵巣がんでも C19orf12 の増幅が確認されています。それにもかかわらず、癌に対するその影響は依然としてよく理解されておらず、これまでに C19orf12 媒介腫瘍形成に関する報告はありません。したがって、C19orf12 の機能の全範囲はまだ解明されていません。
この新しい研究で、研究チームは神経変性関連遺伝子 C19orf12 が NSCLC で上方制御されており、C19orf12 発現の増加が NSCLC の予後不良と転移能の亢進に関連していることを発見しました。{0}
高レベルの C19orf12 はミトコンドリア呼吸を阻害し、トリカルボン酸 (TCA) 回路によるグルコース フラックスを減少させます。機構的には、C19orf12 は LRPPRC と相互作用してその生物学的機能を抑制し、それによってミトコンドリア電子伝達系 (ETC) に関与する遺伝子の発現を下方制御します。
この研究はまた、C19orf12がミトコンドリア呼吸を相乗的に阻害し、NSCLC細胞をメトホルミンの抗腫瘍効果に対して感受性にすることを実証した。
研究の主な結果:
C19orf12 は NSCLC で高度に発現しており、予後不良と相関しています。
C19orf12 はミトコンドリア機能を調節し、グルコース代謝の再プログラミングを促進します。
C19orf12 は、LRPPRC を介してミトコンドリア電子伝達鎖複合体 I および複合体 IV の発現を下方制御します。
C19orf12 は、NSCLC 細胞をメトホルミンの抗腫瘍活性に対して感作させます。
まとめると、この研究は、NSCLCにおけるミトコンドリア代謝の調節因子としてのC19orf12の役割を強調し、C19orf12発現の上昇がメトホルミンに対する治療反応の改善を予測するバイオマーカーとして機能する可能性を示唆している。
