近年、豊富な研究により、塩酸メトホルミンを服用している糖尿病患者は癌の発生率が著しく低いことが証明されている。一方、糖尿病管理のためのインスリンやスルホニル尿素と比較して、塩酸メトホルミンは癌による特異的死亡率の減少と関連しています。-肺がん患者については、糖尿病を合併しているステージ IV の肺がん患者が塩酸メトホルミンを投与された場合、生存率が大幅に改善されました。
それでは、非糖尿病がん患者は、標的薬剤耐性を遅らせ、無増悪生存期間 (PFS) と全生存期間 (OS) を延長するために塩酸メトホルミンを服用できますか?{0}{1}塩酸メトホルミンに関する多くの研究データが今年の ASCO 年次総会で発表されました。試験結果を詳しく分析してみましょう。
1. 塩酸メトホルミンとゲフィチニブの併用は、糖尿病のない-未治療の進行性非-小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療においてPFSまたはOSを改善できない
前臨床研究によると、メトホルミン塩酸塩EGFR{0}TKI の抗腫瘍効果を高める可能性がありますが、堅牢な臨床試験の検証は依然として不足しています。{0}{1}このような状況を背景に、Daping Hospital の研究者らは多施設共同-二重盲検プラセボ対照-第 II 相臨床試験を実施し、その結果は ASCO 2019 で発表されました。
EGFR-感作変異を有する未治療のIIIB/IV期NSCLC患者計224人が登録され、無作為に2群に割り当てられた。実験群にはゲフィチニブ250mgを1日1回経口投与し、塩酸メトホルミン500mgを週1回経口投与し、対照群にはゲフィチニブとプラセボを併用した。 2 週間後、メトホルミンの投与量を 1 日 2 回経口で 1000 mg まで増量しました。主要評価項目は1年PFS率でした。副次評価項目には、PFS、OS、客観的奏効率（ORR）、安全性プロファイルが含まれていました。
ベースライン特性は 2 つのコホート間でバランスが取れていました。試験結果によると、1年PFS率は実験群で41.2%、対照群では42.9%であり、統計的に有意な差はなかった(P=0.6268)。塩酸メトホルミンを追加しても、PFS中央値（10.3か月対. 11.4か月）、OS中央値（22.0か月対. 27.5か月）、またはORR（66.0%対. 66.7%）の改善は見られませんでした。すべてのサブグループ解析にわたって、メトホルミン併用療法に関連する生存上の利点は観察されませんでした。下痢の発生率は実験群の方が高かったが(78.38% vs . 43.24%)、その他の有害事象は群間で同等であった。
したがって、研究者らは、塩酸メトホルミンの併用は、EGFR-TKI 療法を受けている EGFR-感作変異を有する非糖尿病性進行 NSCLC 患者の臨床転帰を改善しないと結論付けました。
2. 塩酸メトホルミンと同時化学放射線療法を併用しても延命効果はない
カナダのジュラビンスキーがんセンターのテオドロス・ツァキリディス教授が主導する第 II 相 NRG-LU001 試験では、切除不能な IIIA/IIIB 期 NSCLC の非糖尿病患者における根治的同時化学放射線療法の有効性を塩酸メトホルミンが増強できるかどうかを評価しました。-
2014 年 4 月から 2016 年 12 月までに、170 人の適格患者が 1:1 の比率でランダム化されました。対照群には、胸部放射線療法（60 Gy）と同時にカルボプラチンとパクリタキセルが投与され、その後、強化カルボプラチン-パクリタキセル化学療法が行われました。実験群では、同一の化学放射線療法レジメンに加えて、化学療法サイクル全体にわたって毎日塩酸メトホルミン 2000 mg を投与しました。
試験データによると、1年および2年PFS率は対照群で60.4%および40.1%であるのに対し、メトホルミン群では51.3%および34.5%であり、統計的な分離はなかった。 2年OS率はコホート間でほぼ同一で、65.4%（対照）対. 64.9%（メトホルミン）でした。
局所進行性NSCLCに対する根治的同時化学放射線療法と組み合わせた場合、メトホルミンの許容可能な忍容性にもかかわらず、塩酸メトホルミンはPFSまたはOSを延長できず、局所再発または遠隔転移率も変化しなかった。
3. 塩酸メトホルミンは前立腺がん患者に臨床的利益をもたらさない
前向き多施設無作為化第 II 相研究である TAXOMET 試験では、転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者を対象に、ドセタキセルと塩酸メトホルミンとドセタキセルとプラセボを比較しました。-主要評価項目は、PSA 反応率 (PSA の 50% 以上の減少) でした。副次評価項目には、ORR、PFS、OS、メトホルミンの安全性、生活の質（QoL）が含まれていました。合計 99 人の患者が募集されました。-グループ間格差は検出されませんでした。PSA 反応率は両群で 72%、ORR 28% に達しました。臨床的/生物学的PFS中央値は7.3か月（メトホルミン群）対5.8か月（プラセボ群、P=0.848）、OS中央値は24.2か月対. 19.7か月（P=0.53）でした。有害事象に関しては、メトホルミンコホートでは下痢の頻度が高くなる傾向が数値的に示され(70%対. 50%、P=0.072)、グレード3～4のエピソードはほとんど報告されなかった。他のすべての毒性はグループ間で同等でした。治療中に収集された QLQ-C30 スコアでは、生活の質に違いは見られませんでした。 TAXOMET 試験では、塩酸メトホルミンの追加がこの患者集団に対して具体的な臨床上の利点をもたらさないことが確認されました。
包括的な要約と補足説明
まとめると、上記の試験は、糖尿病がん患者に対するメトホルミンの抗腫瘍活性が多数の研究で検証されているため、糖尿病がん患者には標的薬剤と併用することで利益が得られる可能性があることを示唆しています。{0}しかし、一貫した証拠は、非糖尿病がん患者はメトホルミン単剤療法または併用療法から生存率を向上させることができないことを示しています。-
注目すべきことに、前述の試験では治療上の利点が否定されていますが、メトホルミン塩酸塩非糖尿病がん患者を対象として、その抗腫瘍メカニズムを探求する広範な研究が続けられています。-たとえば、第 III 相臨床試験では、非糖尿病性結腸直腸癌患者における塩酸メトホルミンの一定の抗癌効果が検証されました。{{3}メトホルミンとヘムを組み合わせると、トリプルネガティブ乳がん細胞の増殖が抑制されます。{6}メトホルミンは PD{7}}L1 を分解して腫瘍-媒介の免疫抑制を逆転させ、抗腫瘍免疫反応を促進します。-
四川大学西中国口腔科で行われた最近の研究では、塩酸メトホルミンが頭頸部がんの開始細胞の幹細胞特性を除去し、その悪性化を阻止することがさらに発見されました。{0}
結論として、メトホルミンの抗がん作用に関するメカニズムに関する研究は近年数多く行われていますが、統一された臨床的トランスレーショナル結論は依然として得られていません。{0}したがって、臨床医学では、特に「奇跡の薬」と称賛される薬を投与する場合には、個別の患者管理を優先する必要があります。
