近年、豊富な前臨床研究により、メトホルミンが乳がん、結腸がん、肺がん、前立腺がんの進行を阻止できる抗腫瘍剤として有望であることが証明されています。それにもかかわらず、これらの研究で採用された動物モデルはヒトの悪性腫瘍の病理学的特徴を正確に再現できておらず、抗腫瘍活性を引き出すには生理学的を超えるメトホルミン濃度が必要であることに留意すべきである。-
この研究では、A*STAR バイオエンジニアリング・ナノテクノロジー研究所の Min-Han Tan 博士率いるチームが、ヒトの癌の臨床症状をよりよく再現する結腸直腸癌モデルにおけるメトホルミンの抗腫瘍効果を評価し、重要な研究の進歩を達成しました。
患者-由来の異種移植マウス モデル
具体的には、研究チームは2人の結腸直腸がん患者から悪性組織標本を採取し、これらの組織を免疫不全マウスに移植した。次世代シーケンス（NGS）解析により、患者由来の腫瘍異種移植片が元の原発腫瘍の遺伝的、分子的、組織学的特徴を保持していることが確認されました。-
その後、研究者らはこれらの異種移植モデルを利用して、メトホルミン単剤療法および結腸直腸癌臨床治療の第一選択標準レジメンである 5- フルオロウラシル (5-FU) に対する腫瘍の反応性を特徴付けました。
生理学的に適切な濃度で達成される抗腫瘍活性
実験の結果、メトホルミン単独療法は、24 日間の治療期間にわたって腫瘍増殖を少なくとも 50% 抑制したことが明らかになりました。 5-フルオロウラシルと組み合わせると、この薬剤の組み合わせは、登録された患者の1人に由来する腫瘍移植片に対して85%の増殖阻害率をもたらしました。
注目すべきことに、この実験で適用されたメトホルミン濃度は、ヒトの糖尿病管理のために臨床的に投与される治療用血漿濃度と同等であった。タン博士は、この発見の重要性を強調しました。
「従来の研究アプローチでは、患者の腫瘍組織をマウスに無傷で移植するのではなく、培養癌細胞株をレシピエント動物に注入するのが一般的です。このようなモデルで安定した細胞株を確立するには、人工培養微小環境内でグルコース、インスリン、および成長因子のレベルを上昇させる必要があります。我々は、この人工的ニッチが、腫瘍抑制のための以前の研究で要求された高メトホルミン用量の原因であると仮説を立てています。対照的に、我々の研究はメトホルミンの抗腫瘍効果を検証しました」糖尿病患者に対して日常的に処方される臨床的に適切な用量で。」
メトホルミンの評価に患者由来の腫瘍異種移植片を使用した最初の研究-
根底にある分子機構を解明するためにさらなる研究が行われました。メットフォーミング抗がん特性。実験データによると、この広く使用されている薬剤は、腫瘍抑制に関連する細胞内シグナル伝達カスケードの活性化と悪性細胞の酸素消費量の減少という 2 つの経路を介して治療効果を発揮することが示されています。
現在のところ、この研究は、患者由来の腫瘍異種移植片モデルに基づいて結腸直腸がんに対するメトホルミンを探索する最初の研究となっています。{0} Tan博士は、「我々の研究は、結腸直腸癌に対するメトホルミンの治療可能性を裏付け、その根底にある分子機構を解明した。我々の動物モデルの忠実度は向上しているにもかかわらず、これらの前臨床所見をヒト患者への臨床応用に応用するには、さらなる臨床試験が依然として正当である。」と結論付けた。
